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羧基副反映重要集中在天冬氨酸（Asp）/谷氨酸（Glu）的骨架和侧链上，，，，，重要蕴含以下几类： 

1. 碱催化下的酯互换反映

在固相合成中，，，，，选取氯甲基树脂（Merrifield树脂）时，，，，，氨基酸经碱催化的取代反映以酯键的大局固定在树脂上，，，，，常用的碱蕴含铯盐、三乙胺、四甲基氢氧化铵（TMAH）等，，，，，其中TMAH催化成效更优。。。。。。。。但问题在于，，，，，该过程会伴随有Asp/Glu侧链上的苄基酯产生酯互换副反映，，，，，如下图1，，，，，在甲醇系统中，，，，，苄基酯转换成甲酯，，，，，而在后续的HF介导的侧链脱保；；；；；げ街柚，，，，，难以实现侧链去屏蔽。。。。。。。。 

图1 Asp/Glu侧链的酯互换副反映

不外，，，，，这一副反映若加以利用，，，，，也是一种有效的合成战术。。。。。。。。例如，，，，，选取TMAH/叔丁醇在70°C处置肽基-Merrifield树脂，，，，，可将Asp/Glu侧链的苄酯转化为叔丁酯，，，，，同时实现肽链从固相载体上的切割，，，，，直接得到相应的C端叔丁酯。。。。。。。。

2. 裂解与纯化过程中的甲酯化副反映

在肽树脂裂解或侧链全局脱保；；；；；す讨，，，，，若残留甲醇（如洗涤带入），，，，，在酸性环境下会建饰多肽中的羧基，，，，，引发甲酯化副反映。。。。。。。。因而，，，，，对于酯化敏感的肽，，，，，应预防使用甲醇洗涤树脂，，，，，或严格节造干燥过程。。。。。。。。

此表，，，，， 在反相液相色谱中进行提纯时，，，，，甲醇因成本优势被宽泛用作有机洗脱剂，，，，，而甲醇/水系统中通常需参与TFA或甲酸等酸性改性剂，，，，，网络到的肽溶液呈酸性。。。。。。。。在后续的浓缩过程中，，，，，Asp/Glu侧链羧基或肽骨架羧基极易产生甲酯化反映，，，，，影响多肽质量。。。。。。。。若甲酯化偏差较为严沉，，，，，建议改用乙腈作为有机洗脱剂。。。。。。。。

丝氨酸（Ser）/苏氨酸（Thr）因其β-羟基拥有亲核性，，，，，在多肽合成中易产生多种副反映。。。。。。。。同时，，，，，羟基上的酰；；；；；；；；；；；せ不嵩谔囟ㄇ疤嵯戮钊鏞→N迁徙，，，，，β-解除等副反映。。。。。。。。

1. 烷基化副反映

Alloc保；；；；；せ蚨忠斓恼恍，，，，，常用于羟基的选择性保；；；；；。。。。。。。。但O-Alloc保；；；；；さ乃堪彼岵谢赑d(0)催化下脱除时，，，，，Alloc保；；；；；さ聂腔赡懿鶲-烯丙基化副反映，，，，，天生O-烯丙基保；；；；；さ乃堪彼岣辈罚ㄍ2）。。。。。。。。这个副产品对Pd(0)化学不变，，，，，无法通过耽搁处置功夫再生游离的β-羟基。。。。。。。。不外，，，，，在有效丙烯酸断根剂存鄙人，，，，，该副反映可得到有效节造。。。。。。。。

图2 Alloc脱保；；；；；ひ⒌南┍狈从

2. 酰；；；；；癘→N迁徙副反映

在氨基酸偶联过程中，，，，，若使用过量酰；；；；；约粱蛑副臧被岱从郴郝，，，，，则可能缩幼羟基与氨基之间的亲核性差距，，，，，导致Ser/Thr的β-羟基产生酰；；；；；狈从。。。。。。。。此表，，，，，在氨基保；；；；；せ磐驯；；；；；；ひ约昂笮募畲χ霉讨，，，，，已酰；；；；；聂腔岵；；；；；；鵒→N迁徙，，，，，导致肽链意表终止（图3）。。。。。。。。

图3 酰；；；；；鵒→N迁徙反映

3. β-解除副反映

β-解除反映是Ser/Thr中常见的副反映之一。。。。。。。。当Ser/Thr侧链羟基上连有吸电子基团（如Ts、Ms等）时，，，，，在碱性前提下极易产生β-解除反映（图4）。。。。。。。。

图4 碱催化下的β-解除反映

即便侧链未保；；；；；さ腟er/Thr，，，，，也并非齐全预防此类反映产生。。。。。。。。在碱浓度、温度、反映功夫和肽序列等成分影响下，，，，，β-解除反映仍有可能产生。。。。。。。。此表，，，，，部门偶联试剂也能诱导这一副反映的产生，，，，，例如，，，，，DSC、CDI以及碳二亚胺类偶联试剂可活化Ser/Thr的β-羟基，，，，，继而引发β-解除反映（图5）。。。。。。。。

图5 CDI引发的β-解除反映

4. 噁唑类副产品的形成

噁唑类副产品的形成重要有两种情况：其一是当N端选取氨基甲酸酯（Z、Boc等）保；；；；；な，，，，，侧链未保；；；；；さ腟er/Thr在碱性前提下，，，，，β-羟基可能会进攻骨架氨基甲酸酯部门，，，，，形成噁唑烷酮副产品（图6）。。。。。。。。因而，，，，，对肽进行碱处置时，，，，，将N端Ser/Thr的β-羟基进行保；；；；；，，，，，或选取更和善的前提能有效预防副反映的产生。。。。。。。。

图6 噁唑烷酮形成机造

其二是肽链内部的Ser/Thr残基也能通过β-羟基进攻邻近肽键，，，，，天生五元环中央体。。。。。。。。这个中央体一方面可经酰；；；；；鵑→O迁徙转化为酯衍生物；；；；；；另一方面可经脱水和氧化转化为噁唑啉甚至噁唑产品（图7）。。。。。。。。类似的过程也见于半胱氨酸（Cys）和β-氨基丙氨酸，，，，，别离天生相应的噻唑啉/噻唑和咪唑啉/咪唑衍生物。。。。。。。。

图7 异构体肽酯/噁唑（啉）形成机造

5. 逆羟醛缩合裂解

Ser/Thr侧链游离的β-羟基与邻近的羰基组成了β-羟基羰基结构——性质上为羟醛缩合后产品结构，，，，，因而，，，，，在酸碱前提下都可能产生逆羟醛缩合裂解。。。。。。。。在碱性前提下，，，，，这一过程会导致Ser/Thr残基的Cα—Cβ键断裂，，，，，天生甲醛/乙醛和相应的酮类化合物（图8）。。。。。。。。只管此类副反映不常见，，，，，但在多肽合成或其他有关处置过程中仍需注意。。。。。。。。

图8 逆羟醛缩合裂解

以上梳理的为较为常见和典型的副反映类型。。。。。。。。在现实合成中，，，，，羧基和羟基有关的副反映大局多样、机造复杂，，，，，但无数能够通过合理的保；；；；；せ≡瘛⒀细竦墓ひ詹问谠煲约笆实钡姆从城疤嵊呕丛し。。。。。。。。充分相识这些副反映的法规，，，，，是提升多肽药物质量与收率的沉要基础。。。。。。。。 

参考文件：

[1] Side Reactions in Peptide Synthesis. Yi Yang.